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Que sont les PROTAC et comment traitent-ils les maladies ?

Nombre Parcourir:0     auteur:Robert Birchard, personnel du NYAS     publier Temps: 2021-09-29      origine:l'Académie des sciences de New York

Que sont les PROTAC et comment traitent-ils les maladies ?

Environ 80 % des protéines causant des maladies, y compris les principaux moteurs de nombreux cancers et d'autres affections neurologiques graves comme la maladie d'Alzheimer, ne peuvent pas être ciblées par les traitements actuellement disponibles.Ces protéines dites « non médicamenteuses » manquent de surfaces spécifiques requises pour les traitements tels que les inhibiteurs de petites molécules ou les anticorps pour se lier aux protéines causant des maladies et moduler leur fonction.

Cependant, une stratégie thérapeutique alternative connue sous le nom de dégradation ciblée des protéines a montré le potentiel de remédier à ces protéines \"non médicamenteuses\".Utilisant de petites molécules connues sous le nom de PROTAC, cette stratégie exploite le système d'élimination des déchets de la cellule pour favoriser la destruction des protéines causant des maladies.Dr Eric Fischer.Professeur adjoint de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à la Harvard Medical School, s'est récemment réuni avec nous pour aider à créer cette amorce sur les PROTAC et leurs implications potentielles pour le traitement de la maladie.

Que sont les PROTAC ?

PROteolysis TARgeting Chimeras, ou PROTACS en abrégé, sont deux molécules distinctes liées ensemble pour former une molécule à deux têtes.Une extrémité se lie à une ubiquitine ligase, tandis que l'autre extrémité se lie à la protéine « undrugable » ciblée par les pharmacologues.Dans les illustrations, les PROTAC sont souvent représentés comme des haltères, mais il peut être plus utile de les considérer comme des harnais flexibles.

Comment fonctionnent les PROTAC ?

Les PROTAC sont conçus pour tirer parti du système d'élimination des déchets de la cellule qui élimine les protéines inutiles.Ce système, connu sous le nom de protéasome, est important pour que la cellule élimine les protéines inutiles ou endommagées et recycle leurs éléments constitutifs pour fabriquer de nouvelles protéines.Le protéasome joue un rôle essentiel dans la croissance cellulaire, la gestion du stress cellulaire et dans le système immunitaire.Une extrémité se lie aux protéines ciblées, tandis que l'autre extrémité de la molécule se lie à l'ubiquitine ligase, qui marque alors la protéine ciblée pour la destruction.Cela permet au protéasome de la cellule de savoir que cette protéine spécifique peut être détruite.De cette façon, les mécanismes qui se produisent régulièrement dans le corps sont cooptés pour détruire les protéines causant des maladies.

Qu'est-ce qui rend les PROTAC si uniques ?

La plupart des thérapies sont divisées entre des inhibiteurs à petites molécules ou des anticorps/produits biologiques thérapeutiques.Cependant,\\"Les PROTAC sont de petites molécules et, en tant que telles, ne se limitent pas au ciblage des protéines de surface, cependant, contrairement aux inhibiteurs traditionnels à petites molécules, les PROTAC sont fondamentalement différents\", a expliqué le Dr Fischer, \\"Bien que les inhibiteurs doivent atteindre un degré d'engagement de la cible sur une période de temps prolongée pour exercer leur effet pharmacologique, les PROTAC suivent davantage une stratégie hit and run.\\"\\"Les molécules de dégradation optimisées auront des taux de dégradation rapides et une exposition relativement courte avec des doses thérapeutiques qui se traduisent par une complète l'élimination de la protéine cible, ce qui peut entraîner un effet plus durable et plus profond », a-t-il expliqué.\\"Plus important encore, cependant, les dégradeurs à petites molécules éliminent complètement la protéine causant la maladie et, en tant que tels, peuvent cibler l'activité non catalytique des enzymes, mais aussi des protéines d'échafaudage et d'autres cibles non enzymatiques.\\"

Quand les PROTAC seront-ils plus largement disponibles ?

Alors que les chercheurs ont démontré le potentiel des PROTAC en laboratoire, les premiers essais cliniques viennent tout juste de s'ouvrir.Pourtant, le Dr Fischer est très optimiste : « La technologie s'est rapidement répandue et nous pouvons nous attendre à voir de nombreux autres programmes entrer en développement clinique. En raison du travail de pionnier d'une communauté universitaire croissante à la pointe de ce domaine, les concepts sous-jacents domaine public et largement disponible.\\"

Quel est l'avenir de la recherche PROTACs ?

« Je crois que le domaine de la dégradation ciblée des protéines est là pour rester et élargira considérablement notre répertoire de modalités thérapeutiques », a déclaré le Dr Fischer.\\"Je pense également qu'il n'en est qu'à ses balbutiements et que de nombreux défis nous attendent pour le déployer à grande échelle vers les cibles les plus difficiles.\\" Les PROTAC pourraient potentiellement prouver que l'impossible est possible en permettant aux scientifiques de détruire des protéines causant des maladies qui étaient auparavant considérés comme hors de leur portée.






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